El envejecimiento de la población, fruto del desarrollo socioeconómico, es una característica de nuestra sociedad que presenta nuevos retos. Según la OMS, se estima que para el año 2050, el porcentaje de personas mayores de 60 años se duplicará.
Estos datos han hecho que se pongan en marcha numerosos programas de investigación para abordar la prevención de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, el cual viene caracterizado por alteraciones epigenéticas, inestabilidad genómica, disfunción mitocondrial, alteración de la comunicación intercelular y senescencia celular, entre otras características.
Así, la evidencia científica apunta a alguna de estas características, como la senescencia celular, para realizar un abordaje terapéutico del envejecimiento y patologías relacionadas.
La senescencia celular se define como una etapa irreversible en la que la célula detiene su capacidad proliferativa y es resistente a la apoptosis, aunque sigue siendo metabólicamente activa. Estas células emiten una serie de factores inflamatorios, conocidos como SASP, que promueven un entorno inflamatorio de bajo grado, siendo éste el principal promotor del envejecimiento.
A día de hoy se han descrito distintos agentes senolíticos derivados de productos naturales, tales como Quercetina, Fisetina, Curcumina, Piperlongumina, Geldanamicina y los glucósidos cardíacos. La mayoría de ellos están encaminados a inhibir las vías pro-supervivencia que hacen posible que estas células sean resistentes a la apoptosis.
No obstante, de momento todos ellos se encuentran en fase experimental y aún no hay una aprobación para su uso en humanos.
QUERCETINA
Se considera que tiene diversas actividades biológicas tales como antioxidante, anticancerígeno, antiviral, antibacteriano, antiinflamatorio y previene enfermedades cardiovasculares. Es por ello que se utiliza en la actualidad como suplemento nutricional y remedio fitoquímico para una gran diversidad de enfermedades como obesidad, diabetes, disfunción circulatoria, además de para tratar trastornos relacionados con el estado de ánimo (Wang et al., 2016a). La encontramos en té
El potencial terapéutico de la Quercetina en la terapia antienvejecimiento ha sido puesto en evidencia mediante dos estudios realizados hasta la fecha. No obstante, es importante resaltar que en ambos se evalúa en conjunto el potencial senolítico de Quercetina junto con Desatinib un quimioterapéutico usado en la leucemia (en adelante, tratamiento DQ).
Demostraron que DQ redujo la carga de células senescentes y ello conllevó una mejora en la función cardíaca, reactividad vascular, capacidad de ejercicio y, en general, se observó una de las condiciones óptimas de salud, retrasando síntomas y patologías relacionadas con la edad.
FISETINA
Flavonoide presente en varias frutas y verduras como manzanas, uvas, caquis, fresas, pepinos y cebollas Posee numerosas propiedades farmacológicas como efectos antitumorales, antiinflamatorios, antiangiogénicos, antihiperglucémicos, hipolipemiantes y neuroprotectores, además de una marcada actividad antioxidante por su capacidad para eliminar radicales libres
Si bien Fisetina es un flavonoide con diversos efectos farmacológicos como ya se comentó anteriormente, la actividad biológica más prometedora hasta ahora documentada es su capacidad anticipada de atacar los mecanismos del envejecimiento a través de la inhibición de rutas SCAP (Grynkiewicz y Demchuk, 2019). Así, un estudio reveló que Fisetina era incluso más efectivo que Quercetina, en la medida en que podía reducir los marcadores de senescencia en monoterapia . Las investigaciones sobre esta prometedora sustancia siguen en marcha.
PIPERLONGUMINA
La Piperlongumina es un alcaloide que se encuentra en las semillas de Piper longum L., las cuales poseen una gran importancia debido a que de ellas se extrae la pimienta, una especia usada mundialmente. Este alcaloide presenta una gran variedad de actividades farmacológicas tales como antiagregante plaquetario, anti metastásica, antiangiogénica, antidiabética, antibacteriana, antitumoral y antidepresiva. Concretamente, su actividad anticancerosa ha sido objeto de numerosas investigaciones y se ha demostrado en varios tipos de cáncer, incluyendo leucemia y tumores sólidos. Una gran ventaja que presentó está molécula es su citotoxicidad selectiva sobre las células tumorales (Bezerra et al., 2013).
Desde el descubrimiento de la Piperlongumina como senolítico en el año 2016 no se ha desarrollado ningún estudio que ponga de manifiesto sus efectos en la terapéutica antienvejecimiento. Sin embargo, su actividad anticancerígena ha sido probada en diversas líneas celulares de cáncer humano y en roedores y parece ser un agente antitumoral prometedor (Piska et al., 2018).
CURCUMINA
La Curcumina, , es un polifenol hidrófobo que se encuentra en el rizoma de la cúrcuma (Curcuma longa). Posee actividades farmacológicas ampliamente estudiadas como anticancerígena, antiinflamatoria, antioxidante y antimicrobiana (Maheshwari et al., 2006). Además, debido a su naturaleza polifenólica, también se ha estudiado por su enorme potencial terapéutico para retrasar el envejecimiento, así como prevención y tratamiento de patologías relacionadas con la edad (Yang et al., 2017).
Se ha observado que, tras el tratamiento con Curcumina y un metabolito de ésta (o-vainillina), hubo una reducción del número de células senescentes, junto a un aumento de la proliferación de células restantes. La disminución del ambiente proinflamatorio como consecuencia de la reducción de SASP hizo posible la proliferación de células no senescentes. Además, los autores apuntaron que la actividad potencial de la Curcumina es dependiente de la dosis, de manera que, si se sobrepasa cierta dosis, la Curcumina ejerce efectos tóxicos.
El hecho de que la actividad senolítica de la Curcumina haya sido descubierta muy recientemente hace que aún no haya los suficientes estudios que pongan de manifiesto que esta actividad participa en la terapia antienvejecimiento. No obstante, sus efectos en la terapia antienvejecimiento son más que evidentes mediante los siguientes mecanismos (figura 3) (Bielak-Zmijewska et al., 2019):
Mimetiza la restricción calórica, logrando aumentar el nivel de sirtuinas y AMPK (que son proteínas antienvejecimiento).
Mejora la efectividad de la actividad física.
Mantiene la diversidad y viabilidad del microbioma. En este sentido, la microbiota tiene capacidad para secretar una enzima, b-glucuronidasa, que mediante deglucuronización es capaz de aumentar los niveles de Curcumina, mejorando su biodisponibilidad.
Tiene actividad antitumoral, de manera que puede reducir la progresión de tumores ya existentes.
Modula el proceso de la autofagia celular
Inhibe la actividad de proteínas como mTOR y NF-kB, las cuales se consideran proteínas proenvejecimiento.
Tiene actividad senolítica, por lo que destruye las células senescentes.
Todos estos efectos hacen posible que si bien la actividad senolítica aún está pendiente de estudios, los investigadores no dudan que dicha actividad también estará detrás de su efecto antienvejecimiento (Bielak-Zmijewska et al., 2019).
La Curcumina también ha mostrado resultados muy prometedores en el tratamiento del cáncer al ser capaz de inhibir el crecimiento y la proliferación de células cancerosas en una variedad de cánceres, entre los que se incluyen cáncer de mama, cáncer de páncreas, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer cerebral y glioblastoma.
La actividad anticancerígena ha sido demostrada mediante estudios in vitro en diferentes líneas celulares de cáncer, así como estudios in vivo en animales de experimentación. Además, también se han llevado a cabo ciertos ensayos clínicos en humanos para evaluar su eficacia y seguridad (Tomeh et al., 2019). No obstante, se trata de una sustancia que aún no está aprobada por la FDA para esta indicación; este organismo sólo ha aprobado su uso como colorante alimentario (Grynkiewicz y Slifirski, 2012)
Es importante resaltar, como ya se ha comentado, que la Curcumina presenta características horméticas y, por tanto, sus efectos dependen de la dosis, de forma que dosis elevadas de ésta pueden culminar en la aparición de efectos tóxicos y citostáticos. En cambio, las dosis bajas de este compuesto son las que hacen posible los efectos beneficiosos que se han descrito (Bielak-Zmijewska et al., 2019)
GLUCÓSIDOS CARDÍACOS
Los glucósidos cardíacos son alcaloides presentes en diferentes fuentes naturales. Su acción farmacológica suele ser cardiotónica y antiarrítmica, y el más usado de ellos es la Digoxina, que está indicado en la terapéutica actual en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular.
El principal problema de los glucósidos cardíacos es su larga lista de efectos secundarios, entre los que se podría destacar toxicidad cardíaca. No obstante, su acción senolítica podría requerir un uso intermitente en lugar de continuo, lo cual podría limitar los efectos secundarios (Guerrero et al., 2019). Actualmente, los glucósidos cardíacos están siendo objeto de varios ensayos clínicos y, en concreto, se está investigando la posibilidad de combinarlos con la quimioterapia para el tratamiento del cáncer. Igualmente, será necesario un mayor número de ensayos para evaluar su eficacia contra patologías crónicas relacionadas con el envejecimiento, como la fibrosis pulmonar o la artritis (Martin et al., 2020).
GELDANAMICINA
Es un antibiótico conocido desde la década de los 70 del siglo pasado
Para comprobar el efecto de Geldanamicina en la terapia antienvejecimiento se usaron ratones de edad avanzada. Así, mediante la medición de diferentes parámetros de senescencia, destacando SA b-gal, se vio que los ratones mostraron una reducción significativa de las células senescentes, por lo que se concluyó que esta molécula también tiene actividad senolítica in vivo.
De igual modo, se mostró que el tratamiento periódico con Geldanamicina es suficiente para retrasar la aparición de fenotipos y patologías relacionadas con la edad, lo que indica una prolongación del periodo de salud (Fuhrmann-Stroissnigg et al., 2017). Igualmente, Geldanamicina también ha sido estudiada por su potencial anticancerígeno, puesto que se ha visto la importancia de HSP90 para conferir supervivencia celular. Es por ello que la inhibición de dicha chaperona puede destruir a las células tumorales (FuhrmannStroissnigg et al., 2017).
Faltan estudios en humanos.
I. La senescencia celular, una de las principales características de las células envejecidas, ofrece una nueva diana en la terapia antienvejecimiento mediante el uso de agentes senolíticos.
II. Las principales dianas farmacológicas de los agentes senolíticos son la inhibición de las rutas SCAPs y de la secreción de factores SASP que caracterizan a las células senescentes lo cual lleva a la muerte por apoptosis de las mismas.
III. La actividad senolítica de los compuestos naturales descritos en este trabajo ha sido demostrada mediante estudios in vitro y, además, algunos de ellos también han sido probados en modelos in vivo, en cuyo caso se ha comprobado que retrasa ciertos síntomas y patologías relacionadas con la edad. Sin embargo, se necesitan ensayos clínicos para determinar su eficacia y seguridad en humanos.
IV. Los agentes senolíticos naturales, en comparación con moléculas de síntesis química, han demostrado tener un menor número de interacciones con otros fármacos. Considerando que su destino será la población anciana, la cual se encuentra polimedicada en muchas ocasiones, el hecho de que estos fármacos tengan un bajo grado de interacciones es una ventaja.
V. El principal problema de los agentes senolíticos naturales es su baja biodisponibilidad oral. Por ello, se están desarrollando distintas estrategias tecnológicas para mejorar el comportamiento biofarmacéutico de estos compuestos.
VI. Estos compuestos, a pesar de tener especificidad por las células senescentes, no están exentos de efectos secundarios. No obstante, no se consideran efectos adversos graves y, además, se están desarrollando nuevas estrategias para conseguir una administración dirigida exclusivamente hacia las células senescentes.
VII. La mayoría de los compuestos naturales presentes en esta revisión también tienen actividad anticancerígena y están siendo investigados para su uso en la terapia antineoplásica.
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